郑州大学第一附属医院始建于1928年9月，其前身为原河南中山大学医科。1930年医科改为医学院。1931建立省立河南大学附设医院。1942年更名为国立河南大学附属医院。1952年更名为河南医学院附属医院。1958年从开封迁址郑州，更名为河南医学院第一附属医院。1985年更名为河南医科大学第一附属医院。2000年原郑州大学、郑州工业大学、河南医科大学三校合并，医院更名为郑州大学第一附属医院。2012年成为省部共建医院。2017年临床医学成为国家“双一流”建设学科。医院是集医疗、教学、科研、预防、保健、康复为一体，具有较强救治能力、较高科研水平和国际交流能力的三级甲等医院，先后被评为全国文明单位、全国“百佳医院”、全国卫生计生系统先进集体、全国医院信息化建设先进单位、全国县级医院帮扶示范基地、中国PTC突出贡献团队奖、全国优质护理服务优秀医院、全国医院后勤管理先进集体、全国医院文化建设先进单位等荣誉称号。在中国最佳医院排行榜（复旦大学）中，综合排名位居全国19位。
医院立足郑州国家中心城市和健康中原建设，紧扣“两个确保、十大战略”，打造“一院五区”的高水平城市医疗集团，促进优质医疗资源扩容和区域均衡布局。目前，医院有河医院区、东院区、南院区、北院区、西院区共五个院区，总占地面积55.31万m2，临床医技学部37个，病区324个。经过医院多年发展，医院已形成一体化管理、同品质医疗、差异化发展新格局，在优质均衡、健康保障等方面不断集聚集团化发展新动能，实现院区间的功能转换，助推医院高质量发展。根据各院区地理位置、环境特点和发展状况，坚持功能定位差异化原则，明确各院区发展方向。医院致力于将河医院区打造成为复杂疑难急危重症综合诊治中心，将东院区打造成为国际化综合院区，将北院区建设成为国家神经疾病区域医疗中心，将南院区打造成为立足郑州航空港区、辐射豫东南的外科、急救、肿瘤、血液领域表现突出的现代化综合医院，将西院区打造为“大门诊、小病房、强急救”的综合诊疗院区。
目前，医院有在职职工15087人，卫生技术人员13470人，正高级职称871人，副高级职称2291人，具有博士学位的职工2388人，硕士3461人。现有诺贝尔奖获得者1人、中国科学院院士1人、中国工程院院士1人、特聘院士14人、长江学者特聘教授3人、国家杰青7人、973首席科学家3人、中组部“万人计划”科技创新领军人才2人、中组部“万人计划”青年拔尖人才3人、国家优青3人、中科院百人计划专家2人、中原学者7人、享受国务院政府特殊津贴专家30人。有中华医学会专业分会前任/现任主委4人，专科分会副主委4人，常委18人。
医院科研平台日臻完善，现有院士工作站5个，国家工程实验室1个，国家-地方联合工程实验室1个，国家卫健委重点实验室1个，国家级临床医学研究中心分中心10个，省级重点实验室10个，省级临床医学研究中心4个，省级工程技术研究中心12个，省级工程研究中心33个，省级国际联合实验室20个，市厅级重点实验室78个，校级研究机构21个。近五年来，医院科研立项和获奖总数稳居河南省卫生系统首位，曾获得国家科技进步二等奖2项，中华医学科技奖一等奖1项，河南省科技进步一等奖9项。其中，《肾脏病科普丛书》获得国家科技进步二等奖，实现河南省西医领域和科普领域“零”的突破。